Лекарственная форма

Капсулы пролонгированного действия 0.5 мг, 1 мг, 5 мг

 

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - такролимус 0.5 мг, 1 мг, 5 мг,

вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магния стеарат,

оболочка капсулы: титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), желатин, натрия лаурилсульфат,

чернила Opakode S-1-15083: шеллаковая эмаль 45% в этаноле, лецитин (соевый), симетикон, железа оксид красный (Е172), гидроксипропил-целлюлоза, вода очищенная, *спирт SDA3, н-бутанол.

 

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером № 5, с крышечкой бледно-желтого цвета и маркировкой красного цвета «0.5 mg», с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «647» красного цвета (для дозировки 0.5 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 4, с крышечкой белого цвета и маркировкой «1 mg» красного цвета, с корпусом оранжевого цвета и маркировкой «677» красного цвета (для дозировки 1 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером № 00, с крышечкой серовато-красного цвета и маркировкой «5 mg» красного цвета, с корпусом

оранжевого цвета и маркировкой «687» (для дозировки 5 мг).

Содержимое капсул – порошок белого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Такролимус

Код АТХ L04AD02

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

При пероральном применении такролимус быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Адваграф, капсулы пролонгированного действия – лекарственная форма, обеспечивающая продолжительную абсорбцию такролимуса в желудочно-кишечном тракте. Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет около

2 часов. Абсорбция такролимуса вариабельна (вариабельность абсорбции у взрослых пациентов 6 – 43 %). Биодоступность такролимуса при приеме внутрь в виде капсул составляет, в среднем, 20-25 %. Биодоступность, а также скорость и степень абсорбции такролимуса при одновременном приеме с пищей снижаются. Характер желчевыделения не влияет на абсорбцию препарата. После достижения равновесной концентрации такролимуса при приеме Адваграфа отмечается высокая корреляция между AUC и минимальными (C₀) уровнями такролимуса в крови. Поэтому мониторинг минимальных (С₀) концентраций такролимуса в крови позволяет судить о системной экспозиции препарата.

Распределение и элиминация

Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме ≈ 20:1. Значительная доля такролимуса плазмы (> 98,8%) находится в связанном с белками плазмы крови (сывороточный альбумин, α-1-кислый гликопротеин) состоянии.

Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет около 1 300 л, тот же показатель, по цельной крови, равен в среднем 47,6 л.

Такролимус – вещество с низким клиренсом. У взрослых пациентов после пересадки печени, почки и сердца значения клиренса составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3.9 л/час соответственно. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.

Период полувыведения такролимуса составляет примерно 43 часа.

Метаболизм и биотрансформация

Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при помощи цитохрома P450-3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. Только один из метаболитов обладает иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличаются слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаруживается только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом, фармакологическая активность препарата практически не зависит от метаболитов.

Экскреция

Основной путь элиминации – желчь. Примерно 1% такролимуса выводится с мочой и фекалиями в неизменном виде.

 

Фармакодинамика

На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная аккумуляция Адваграфа обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP 12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP 12-Адваграф специфически и конкурентно ингибирует кальцинерин, обеспечивая кальцийзависимое блокирование путей передачи Т-клеточных сигналов и предотвращая транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.

Адваграф – высокоактивный иммунодепрессант. Он уменьшает образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата. Адваграф подавляет образование лимфокинов (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), активацию Т-клеток, экспрессию рецептора интерлейкина-2, а также зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток.

 

Показания к применению

- предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки у взрослых пациентов.

- лечение отторжения аллотрансплантата резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

 

Способ применения и дозы

Адваграф – пероральная форма такролимуса для приема один раз в день. Терапия Адваграфом требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Препарат могут назначать только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.

Способ применения

Пероральную суточную дозу Адваграфа рекомендуется принимать утром один раз в день. Прием капсул Адваграфа пролонгированного действия осуществляется сразу после их извлечения из блистера. Пациентов следует предупредить о наличии в упаковке влагопоглотителя (пакетика с силикагелем), который не предназначен для приема. Капсулы рекомендуется запивать жидкостью (предпочтительно водой). Для достижения максимальной абсорбции Адваграф рекомендуется принимать на пустой желудок: за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Пропущенную дозу следует принять как можно быстрее, желательно в тот же день; не следует принимать двойную дозу на следующее утро.

Продолжительность приема препарата

Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно; следовательно, продолжительность терапии не ограничена.

Побочные действия

Очень часто

- артериальная гипертония

- тремор, головная боль, бессонница

- тошнота, диарея

- нарушение почечной функции

- гипергликемия, гиперкалиемия

- сахарный диабет

- локализованная боль (например, артралгии)

Часто

- артериальная гипотония, тахикардия, сердечные аритмии и нарушения проводимости, стенокардия

- анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз

- нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, шум в ушах

- нечеткость зрения, фотофобия

- одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, ринит

- стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, асцит, рвота, абдоминальная боль, диспепсия, метеоризм, запоры, прободения, кровотечения

- острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия

- зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз

- артралгии, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине

- гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения

- первичная дисфункция трансплантата

- тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения

- астения, лихорадочные состояния, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови

- повышение уровня печеночных ферментов, желчнокаменная болезнь, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит

- тревожность, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства

Нечасто

- желудочковые аритмии, остановка сердца, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, патологически измененные показатели ЭКГ (удлинение интервала QT), нарушение частоты сердечных сокращений и пульса

- коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения

- кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия

- катаракта

- дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма

- паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушенное эвакуаторной функции желудка

- анурия, гемолитический уремический синдром

- дерматит, фотосенсибилизация

- обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия

- инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок

Редко

- перикардиальный выпот

- тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия

- повышение мышечного тонуса

- нейросенсорная глухота

- острый респираторный дистресс-синдром

- субилеус, панкреатические псевдокисты

- токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)

- гирсутизм

- жажда, потеря равновесия, ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва (в месте введения препарата)

- тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен

Очень редко

- слепота

- миастения

- нефропатия, геморрагический цистит

- синдром Стивенса-Джонсона

- анафилактические реакции

- увеличение массы жировой ткани

- риск развития инфекционных заболеваний