Лекарственная форма:

таблетки покрытые пленочной оболочкой

Противопоказания:

- гиперчувствительность к лефлуномиду или к другим компонентам препарата,

- печеночная недостаточность,

- тяжелый иммунодефицит (в том числе СПИД),

- серьезные нарушение костномозгового кроветворения или анемия тяжелой степени тяжести,

- лейкопения (содержание лейкоцитов менее 2500/мкл), нейтропения (содержание нейтрофилов менее 1500/мкл) или тромбоцитопения (содержание тромбоцитов менее 100000/мкл), не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом,

- тяжелые неконтролируемые инфекции,

- умеренная или тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 60 мл/мин),

- тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме),

- беременность,

- женщины репродуктивного возраста, не исключающие возможность забеременеть в период лечения лефлуномидом; после завершения лечения лефлуномидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация активного метаболита остается выше 0,02 мг/л,

- период лактации, возраст до 18 лет (нет данных по эффективности и безопасности в этой группе больных),

- непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном токсическом влиянии препарата на сперматозоиды. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнерши.

Необходимо проводить терапию Лефлуномидом осторожностью:

- у пациентов с интерстициальными заболеваниями легких в связи с повышенным риском развития интерстициального поражения легких.

- у пациентов с анемией, лейкопенией, тромбоцитопенией и нарушениями костномозгового кроветворения в анамнезе; пациентов, недавно получавшие или получающие одновременно с лефлуномидом лекарственные препараты с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием; пациентов с не связанными с ревматоидным артритом значительными отклонениями от нормы гематологических показателей до начала лечения лефлуномидом; при содержании лейкоцитов менее 4000/мкл, нейтрофилов 2000/мкл, тромбоцитов 150000/мкл. При лечении лефлуномидом требуется частый гематологический контроль.

- при применении лекарственных средств (за исключением нестероидных противовоспалительных препаратов), которые метаболизируются изоферментом CYP2C9, такие как фенитоин, варфарин, толбутамид, фенпрокумон.

- у пациентов в возрасте более 60 лет, при одновременном применении других нейротоксических препаратов и сахарном диабете (ввиду повышенного риска развития периферической нейропатии).

- у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 60 - 80 мл/мин) в связи с ограниченным опытом клинического применения.

Способ применения и дозы:

Таблетки проглатывают целиком, запивая достаточным количеством жидкости. Прием пищи не влияет на всасывание лефлуномида.

Лечение должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита.

Лечение ревматоидного артрита

Лечение ревматоидного артрита лефлуномидом обычно начинают с однократного в течение суток приема внутрь ударной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) в течение 3 дней. Однако исключение применения нагрузочной дозы может снизить риск развития побочных явлений (особенно со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на активность "печеночных" ферментов в крови). Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки. При приеме поддерживающей дозы 20 мг 1 раз в сутки сразу с начала лечения (то есть без приема нагрузочной дозы) эффективность препарата при ревматоидном артрите не уменьшалась. В случае плохой переносимости дозировки 20 мг возможно снижение дозы до 10 мг один раз в сутки.

Лечение псориатического артрита

Лечение лефлуномидом псориатического артрита также начинается с нагрузочной дозы 100 мг (принимают 5 таблеток с дозировкой 20 мг одновременно) один раз в сутки в течение 3 дней. Поддерживающая доза составляет 20 мг лефлуномида один раз в сутки.

При обоих показаниях (ревматоидный и псориатический артриты) терапевтический эффект обычно проявляется через 4 недели и может нарастать в дальнейшем до 4-6 месяцев. Терапия обычно проводится в течение длительного времени.

Пациенты с нарушением функции почек: имеющегося в настоящее время опыта недостаточно для дачи специальных рекомендаций по режиму дозирования у пациентов с нарушением функции почек. Следует учитывать, что активный метаболит лефлуномида имеет высокое сродство к белкам.

Пациенты пожилого возраста: не требуется коррекции дозы у пациентов старше 65 лет.

Фармакологическое действие:

Лефлуномид - базисный противоревматический препарат, обладающий антипролиферативными, иммунодепрессивными и противовоспалительными свойствами. Активный метаболит лефлуномида - терифлуномид, ответственный за основные свойства препарата in vivo, ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и проявляет антипролиферативную активность. Терифлуномид in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность терифлуномида проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет его тормозящее действие.

С помощью радиоизотопных лигандов было показано, что терифлуномид избирательно связывается с дегидрооротатдегидрогеназой, чем объясняется его свойство тормозить этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита. Одновременно терифлуномид тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтический эффект препарата обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 месяцев.

Побочные действия:

Классификация предполагаемой частоты побочных явлений:

очень частые (более 1/10), частые (более 1/100, но менее 1/10), нечастые (более 1/1000, но менее 1/100), редкие (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редкие (менее 1/10000), неизвестная частота (на основании имеющихся данных оценить частоту возникновения побочного явления не представляется возможным).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые: умеренное повышение артериального давления; редкие: значительное повышение артериального давления.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: частые: диарея, тошнота, рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта), боль в животе; нечастые: нарушения вкусовых ощущений; очень редкие: панкреатит.

Со стороны дыхательной системы и медиастинальные нарушения: редкие: интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию), с возможным летальным исходом.

Нарушения метаболизма: частые: незначительное повышение креатинфосфокиназы; нечастые: гипокалиемия, незначительная гиперлипидемия, незначительная гипофосфатемия; частота неизвестна: незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, гипоурикемия за счет урикурического эффекта.

Со стороны нервной системы: частые: головная боль, головокружение, парестезии; нечастые: беспокойство; очень редкие: периферическая нейропатия.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна: тендосиновит и разрыв сухожилий (причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не установлена).

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые: усиленное выпадение волос, экзема, зуд, сухость кожи; нечастые: крапивница; очень редкие: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона (на настоящий момент причинную взаимосвязь с лечением лефлуномидом установить не удалось, но она не может быть исключена); неизвестная частота: дискоидная красная волчанка, пустулезный псориаз или обострение псориаза.

Со стороны иммунной системы: частые: легкие аллергические реакции, включая макулопапулезную сыпь и другие виды сыпи; очень редкие: серьезные анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе, кожный некротический васкулит (из-за основного заболевания причинная взаимосвязь с лечением лефлуномидом не может быть установлена).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редкие: развитие тяжелых инфекций и сепсиса, которые могут быть фатальными. Лекарственные препараты с иммуносупрессивным действием могут делать пациента более восприимчивым к инфекциям, включая оппортунистические инфекции. Может возрасти число возможных инфекций (в частности, ринита, бронхита и пневмонии).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: частые: лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нечастые: анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты менее 150000/мкл); редкие: панцитопения (вероятно за счет антипролиферативного действия), лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), эозинофилия; очень редкие: агранулоцитоз. Недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть ассоциировано с большей степенью риска гематологических эффектов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частые: повышение активности "печеночных" трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы, реже - гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия; редкие: гепатит, желтуха / холестаз; очень редкие: тяжелые поражения печени, такие как печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными.

Нарушения обмена веществ и питания: частые: потеря массы тела, астения; очень редко: анорексия.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна: у мужчин незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна: почечная недостаточность.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: известно, что при использовании некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивается риск малигнизации, особенно риск развития лимфопролиферативных заболеваний.

Имелись сообщения о хронической передозировке у пациентов, получающих Лефлуномид в дозе до пяти раз превышающую рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями были диарея, боль в животе, лейкопения, анемия и повышение активности "печеночных" ферментов.

В случае передозировки или токсических реакций рекомендуется принять колестирамин или активированный уголь, чтобы ускорить очищение организма. Колестирамин, принимаемый перорально по 8 г 3 раза в день в течение суток, снижает содержание терифлуномида в плазме примерно на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов. Показано, что введение активированного угля (в виде суспензии) перорально или через желудочный зонд (в дозе 50 г каждые 6 часов в течение суток) снижает концентрацию активного метаболита терифлуномида в плазме на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. Данные процедуры "отмывания" можно повторить по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что терифлуномид не выводится с помощью диализа.

Особые указания:

Препарат должен назначаться после тщательного медицинского обследования.

Усиление побочных явлений может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксичных (включая алкоголь) или гематотоксичных и иммуносупрессивных лекарственных препаратов, или когда прием этих лекарственных средств начинают после лечения лефлуномидом без проведения процедуры "отмывания" с применением колестирамина или активированного угля.

Перед началом лечения необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее базисные лекарственные средства для лечения ревматоидного артрита, обладающие гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида - терифлуномид - характеризуется длительным периодом полувыведения, обычно составляющим от одной до четырех недель. Вследствие длительного периода полувыведения активного метаболита лефлуномида, даже при прекращении лечения, могут возникнуть и сохраняться серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции). Если развивается серьезное нежелательное явление, или потребуется быстрое выведение из организма терифлуномида по какой-либо другой причине, следует назначить колестирамин или активированный уголь, как описано в процедуре "отмывания". Процедуру "отмывания" можно повторить по клиническим показаниям.

При подозрении на тяжелые иммунологические / аллергические реакции типа синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла для достижения быстрого и эффективного очищения организма от метаболита может потребоваться более длительное назначение колестирамина или активированного угля.

Вследствие длительного периода полувыведения терифлуномида, при переходе к приему другого базисного препарата (например, метотрексата), после лечения лефлуномидом необходимо проводить процедуру "отмывания".

Реакции печени

Поскольку терифлуномид имеет высокое сродство к белкам и выводится посредством печеночного метаболизма и секреции с желчью, предполагается, что его концентрация в плазме крови может повышаться у больных с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой гипопротеинемией или нарушениями функции печени. Не рекомендуется применение пациентам с заболеваниями печени в анамнезе, а также пациентам, у которых активность аланинаминотрансферазы перед началом лечения в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях с летальным исходом, при лечении лефлуномидом. Большинство этих случаев наблюдалось в первые 6 месяцев лечения. Хотя не установлена причинная взаимосвязь этих нежелательных явлений с лефлуномидом, и в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов риска. Необходимо точно выполнять рекомендации по наблюдению за пациентами в процессе лечения.

До начала лечения, а также, по крайней мере, 1-2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения, и в последствии через каждые 6-8 недель, следует проверять активность аланинаминотрансферазы в крови. Рекомендации по коррекции режима дозирования или прекращению приема препарата в зависимости от выраженности и стойкости повышения активности аланинаминотрансферазы: при подтвержденном 2-3 кратном превышении верхней границы нормы аланинаминотрансферазы снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки может позволить продолжить прием лефлуномида при условии тщательного контроля за этим показателем.

Если 2-3 кратное превышение верхней границы нормы аланинаминотрансферазы сохраняется, или если имеется подъем активности аланинаминотрансферазы, превышающий верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, прием лефлуномида должен быть прекращен. Для более быстрого снижения концентрации терифлуномида следует провести процедуру "отмывания".

Из-за возможных дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется воздержаться от употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.

Гематологические и иммунные реакции

У больных с ранее имевшей место анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или с риском подавления функции костного мозга возрастает риск возникновения гематологических нарушений.

Полный клинический анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, необходимо проводить до начала лечения лефлуномидом, а также 1 - 2 раза в месяц в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель.

Частый контроль гематологических показателей (общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и количество тромбоцитов) должен проводиться в следующих случаях:

- у пациентов с недавно или одновременно принимающих иммуносупрессивные или гематотоксичные препараты, а также при приеме этих препаратов после окончания лечения лефлуномидом без периода "отмывания";

- у пациентов с наличием в анамнезе соответствующих отклонений со стороны крови;

- у пациентов с соответствующими изменениями в анализах крови до начала лечения, не связанными с воспалительными заболеваниями суставов.

В случае развития серьезных гематологических реакций, включая панцитопению, необходимо прекратить прием Лефлуномида и любого другого сопутствующего препарата, подавляющего костномозговое кроветворение, и начать процедуру "отмывания".

Несмотря на отсутствие клинических данных, из-за потенциальной возможности иммуносупрессии, прием лефлуномида не рекомендован пациентам со следующими заболеваниями:

- тяжелый иммунодефицит (например СПИД);

- выраженное нарушение функции костного мозга;

- тяжелые инфекции.

Совместное применение с другими видами лечения

В настоящее время еще нет сведений относительно совместного применения лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (например, хлорохином и гидроксихлорохином), вводимыми внутримышечно или перорально препаратами золота, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с назначением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Поскольку такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (например, гепато- или гематотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны.

Переход на другие виды лечения

Поскольку лефлуномид долго сохраняется в организме, пе&